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中文名


维莫德吉

English Name

英文名


Vismodegib

Alias

别名


GDC0449;HhAntag691;Erivedge;2-Chloro-N-(4-chloro-3(pyridin-2-yl)phenyl-4-(methylsulfonyl)benzamide


CAS NO.


879085-55-9

Formula

分子式


C19H14Cl2N203S

M.W.

分子量


421.3

Class

分类


最新原料药

产品描述 GDC-0449有效抑制hedgehog通路,是一种新型及特定合成的小分子抑制剂,IC50为3 nM。
靶点 Hedgehog
IC50 3 nM 
体外研究 GDC-0449有效抑制hedgehog通路,是一种新型及特定合成的小分子抑制剂,IC50为3nM。GDC-0449作用于Hedgehog信号通路,阻断Hedgehog配位体,即细胞表面受体PTCH 及SMO的活性,从而阻断Hedgehog信号通路。在组织生长和修复方面,Hedgehog信号通路意义重大。Hedgehog通路信号的异常激活,及不受控制的细胞增殖,可能与Hedgehog配位体,即细胞表面受体PTCH 及SMO的突变有关。在体外,GDC-0449在不抑制胰脏细胞增殖的前提下阻止原代胰脏移植物的生长,这项结果最近已经应用到临床。GDC-0449也抑制ABCG2, P-糖蛋白, 及和MDR有关联的重要MRP1 ABC载体。GDC-0449也阻断其他多种ABC载体。ABC载体属于一个膜蛋白家族,它的过量表达和耐药性有关,这也是治疗癌症的一个重大障碍。GDC-0449强抑制两种ABC载体,ABCG2/BCRP和ABCB1/P-糖蛋白,也温和抑制ABCC1/MRP1。在ABCG2过量表达的HEK293细胞中, GDC-0449可以提高荧光ABCG2底物BODIPY-哌唑嗪的保持力,也可用米托蒽醌再次处理这些细胞,产生抗肿瘤的ABCG2底物。实验使Madin-Darby犬的肾脏细胞中过量表达P糖蛋白或者MRP1,GDC-0449 提高了钙黄绿素-AM的保持力,然后载用秋水仙素处理这些细胞。另外,用米托蒽醌,托泊替康,SN-38处理的过量表达ABCG2的人类非小细胞肺癌细胞NCI-H460/par和NCIH460/MX20,用GDC-0449再次处理。GDC-0449 作用于ABCG2 和 Pgp 的IC50值分别为1.4μM和 3.0 μM。GDC-0449 改变细胞内Ca2+ 平衡,且作用于抗cisplatin的肺癌细胞, 抑制细胞生长体内研究 GDC-0449已经用于治疗动物模型的成髓细胞瘤。[2] GDC-0449 抑制原代胰腺移植瘤生长,但是不抑制细胞增殖。GDC-0449按25 mg/kg 以上剂量口服给药髓母细胞瘤Ptch(+/-)异体移植物模型,引起细胞衰退,按92 mg/kg剂量处理两种配位体依赖的结肠直肠癌模型D5123和1040830,每天处理两次,抑制肿瘤生长。分析Hh通路活性和 PK/PD 模型显示GDC-0449抑制 Gli1,IC50值与GDC-0449作用于髓母细胞瘤和D5123模型的IC50值差不多(分别为0.165 μM ±11.5% 和0.267 μM ±4.83%)。[4]
临床实验 GDC-0449治疗基底细胞瘤已经完成二期临床试验阶段。
推荐的实验操作
细胞试验:  
细胞系 MDCKII细胞
浓度 20 μM
处理时间 2小时
方法 MDCKII细胞按每孔3x105密度接种在24孔板中。培养液包含不同药物,实验组为50 µM VP,50 µM吲哚美辛,或者20 µM GDC-0449溶解在DMSO中,对照组只含有DMSO。然后加入非荧光的钙黄绿素-AM,最终浓度达到1.0 µM。然后在37oC温育2小时。细胞用含Ca2+,Mg2+的Hank's平衡盐溶液buffer冲洗2次,然后震荡1小时溶解在含0.01% Triton X-100的磷酸缓冲液中,然后放在4oC下过夜。溶解的物质然后转移到96孔板上,钙黄绿素引起的荧光信号用分光光度法定量。所有的实验操作需在暗中进行,所有的读数用平均值±SEM表示。
动物实验:  
动物模型 Ptch(+/-)异体移植物模型
配制
剂量 25 mg/kg,92 mg/kg
给药处理 口服
溶解性 (25°C)
• DMSO 84 mg/mL
• 水 <1 mg/mL
• 乙醇 <1 mg/mL
稳定性 2年 -20°C粉状
2周4°C溶于DMSO
6月-80°C溶于DMSO











1.Scales SJ et al. Trends Pharmacol Sci. 2009 Jun;30(6):303-12.
2.Zhang Y et al. Neoplasia. 2009 Jan;11(1):96-101.
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16.Selective Identification of Hedgehog Pathway Antagonists By Direct Analysis of Smoothened Ciliary Translocation. [Wang Y, et al. ACS Chem Biol 2012;7(6):1040-8] PubMed: 22554036
17.Glucocorticoid Compounds Modify Smoothened Localization and Hedgehog Pathway Activity. [Wang Y, et al. Chem Biol 2012;19(8):972-82] PubMed: 22921064
18.Inhibition of glycogen synthase kinase-3 activity triggers an apoptotic response in pancreatic cancer cells through JNK-dependent mechanisms. [Marchand B, et al. Carcinogenesis 2012;33(3), 529-537] PubMed: 22201186
19.Identification of an ABCB1 (P-glycoprotein)-positive carfilzomib-resistant myeloma subpopulation by the pluripotent stem cell fluorescent dye CDy1. [Teresa S, et al. Hematology 2013;]
20.Effects of the hedgehog inhibitor GDC-0449, alone or in combination with dasatinib, on  BCR-ABL-positive leukemia cells. [Okabe S, et al. Stem Cells Dev 2012;21(16):2939-48] PubMed: 22642671
21.Hedgehog signaling antagonist promotes regression of both liver fibrosis and hepatocellular carcinoma in a murine model of primary liver cancer. [Philips GM, et al. PLoS One 2011;6(9):e23943] PubMed: 21912653
22.Gli as a novel therapeutic target in malignant pleural mesothelioma. [Li H, et al. PLoS One 2013;8(3), e57346] PubMed: 23483902
23.Ribosomal Protein S6 Kinase (RSK)-2 as a central effector molecule in RON receptor tyrosine kinase mediated epithelial to mesenchymal transition induced by macrophage-stimulating protein. [Ma Q, et al. Mol Cancer 2011;10, 66] PubMed: 21619683
24.Bortezomib stabilizes NOXA and triggers ROS-associated apoptosis in medulloblastoma.  [Ohshima-Hosoyama S, et al. J Neurooncol 2011;105(3), 475-483] PubMed: 21633906



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